Главная



Иммунология и вакцинация

Активация, индуцируемая антителами против иммуноглобулинов

Как уже говорилось, экспериментальная литература по активации митогенами довольно обширна, тогда как данные по активации антигенами значительно более ограничены. Если мы не устоим перед почти непреодолимым соблазном распространить закономерности митогенной активации на антигенную, то неизбежно столкнемся с тем фактом, что набор мембранных молекул, сшивающихся митогеном и антигеном, неодинаков. Даже несмотря на предположение о том, что поздние процессы, такие, как синтез РНК и ДНК, в ответ на воздействия митогена и антигена протекают одинаково, самые ранние процессы могут сильно различаться, если «включающие рецепторы» различны. В связи с этим представляется целесообразным исследовать ранние процессы, вызываемые сшивкой поверхностных иммуноглобулинов В-клеток с антителами к этим иммуноглобулинам, так как при этом главное преимущество использования митогена, т. е. активация значительной части клеток, будет сочетаться еще с тем преимуществом, что антитела сшивают у В-клеток лишь рецепторы для антигенов.

Как и в случае активации с помощью антигена, изучение активации, индуцированной антителами против иммуноглобулинов, началось с противоположных концов активационной программы. При этом значительный промежуток между началом и концом активации остался неизученным. В результате теперь мы имеем довольно глубокое представление о кэппинге и связанных с ним явлениях, рассмотренных в другой работе, и об условиях, вызывающих бласттрансформацию, синтез ДНК и синтез иммуноглобулинов, обсуждающихся в данном разделе. Для синтеза ДНК в В-клетках мыши, по-видимому, необходимо соблюдение следующих условий: а) антитела к иммуноглобулинам должны быть бивалентными, в то время как их моновалентньт-фрагменты оказываются неэффективными; б) Fc-фрагменты должны либо отсутствовать, либо связываться с Fc-рецепторами достаточно слабо. Например, F(ab')2- фрагменты кроличьих антител против иммуноглобулинов мыши и целые антитела козы к иммуноглобулинам В-клеток мыши могут индуцировать пролиферацию В-клеток, в то время как целые кроличьи иммуноглобулины не обладают такой способностью (Fc-рецепторы В-клеток мыши связываются с Fc-фрагмен- тами иммуноглобулинов кролика сильно, а с иммуноглобулинами козы слабо). Кроличьи антитела, пришитые к полиакриламидным гранулам, могут оказаться эффективными, возможно, из-за того, что при их взаимодйствии с поверхностью В-клеток не образуется кластеров Fc-фрагментов; в) если обобщить результаты нескольких лабораторий, то можно сделать вывод, что анти-р, оказываются, по-видимому, более эффективными стимуляторами, чем анти-Fab или анти-б. Эффективность анти-μ увеличивается, если они сшиты с полиакриламидными гранулами; г) степень зрелости В-клеток является важным определяющим фактором. Новорожденные или несозревшие В-клетки селезенки, у которых значительно больше IgM, чем IgH, не способны эффективно заменять поверхностные иммуноглобулины и в отличие от зрелых В-клеток не отвечают на анти-μ. На поверхности зрелых клеток Lyb5+, отсутствующих в мышиной линии CBA/N, обнаруживается большое количество IgD. Эти клетки, по-видимому, более эффективно реагируют на добавление анти-μ; д) ответ на антитела против иммуноглобулинов доходит до максимальной пролиферации и синтеза иммуноглобулинов лишь в определенных условиях, когда в супернатантах культур клеток селезенки, инкубированных с Кон А в течение 48 ч, имеются в достаточном количестве и восстановитель и клеточные продукты (интерлейкин 1, факторы роста В-клеток). В качестве восстановителя можно взять 2-меркаптоэтанол в концентрации 5-10-5 М. В отличие от мышиных В-клеток синтез иммуноглобулинов в В-клетках кролика может быть легко стимулирован с помощью целых растворимых антител против иммуноглобулинов.

На первый взгляд, кажется парадоксальным, что антитела против иммуноглобулинов, добавленные к культурам, стимулированным с помощью ЛПС или антигенов, ингибируют синтез ДНК и созревание, однако на самом деле никакого противоречия здесь нет. (Таb')2-фрагменты этих антител в такой же степени неспособны осуществлять это ингибирование, как и Fab-фрэгменты. По- видимому, молекулы антител связывают поверхностные IgM с Fc-рецепторами. Пока не ясно, действительно ли для ингибирования необходимо, чтобы этот Fc- рецептор находился на той же самой В-клетке, что и IgM, или же он может быть на вспомогательной (accessory) клетке. Тем не менее представляется более вероятным, что Fc-рецепторы В-клеток участвуют в кокэппинге с поверхностными IgM, если их сшить вместе с помощью целых анти-р. Возможно, этот «негативный сигнал» через Fcy-рецепторы также имеет какое-то отношение к неспособности целых антител, связывающих Fc-рецептор, активировать В-клетки.

Можно рассчитывать, что в следующем десятилетии будет получена новая информация по следующим ключевым вопросам: а) физиологические последствия связывания пар поверхностных рецепторов друг с другом, причем особое внимание будет уделено способности Fc-рецептора функционировать в качестве «выключателя»; б) более глубокая характеристика молекул, управляющих созреванием и пролиферацией В-клеток (например, молекул, присутствующих в супернатантах Кон А-стимулированных культур клеток), и выяснение способа их действия на биологическом уровне, и в) дальнейшее выяснение причин, благодаря которым различные субпопуляции В-клеток могут отвечать по-разному на воздействие одних и тех же активирующих агентов и факторов роста.