Главная



Иммунология и вакцинация

Аллотипы

Аллотипы — это аллельные варианты полипептидных цепей иммуноглобулинов, сегрегирующие, согласно законам Менделя, среди представителей какого-либо вида. Открытие в конце 50-х начале 60-х годов Удином и Груббом (Oudin, Grubb) аллотипов иммуноглобулинов сыграло важную роль в развитии иммунологии. В то время широкое признание получило мнение, что запутанный вопрос о возникновении разнообразия антител должен решаться на генетическом уровне, а аллотипические детерминанты послужили первыми генетическими маркерами, по которым удалось проследить за наследованием иммуноглобулинов у животных и людей. Многие аллотипы оказались очень похожими на аллельное формы других белков, например на полипептидные цепи гемоглобинов. Некоторые аллотипы наследуются и экспрессируются значительно более сложным образом, что воздвигло немало препятствий на пути к изучению механизма экспрессии генов иммуноглобулинов. Некоторые из таких препятствий рассматриваются в данной главе.

Практически во всех известных случаях аллотипические различия легких и тяжелых цепей обусловливаются заменами аминокислот, происшедшими в результате мутаций соответствующих структурных генов. Эти замены сосредоточены главным образом в константных областях. В отличие от ситуации, имеющей место в случае многих вариантов цепей гемоглобина, аллотипические замены в большинстве случаев не сказываются на специфичности антител (которая определяется вариабельными областями). Невелико влияние этих замен и на эффекторные функции различных классов и подклассов иммуноглобулинов. Аллотипические детерминанты распознаются антителами и Т-клетками и могут играть важную роль в регуляции иммунного ответа (хотя пока еще трудно сказать, каким образом осуществляется эта регуляция). Группа аллотипов, представляющая собой аллельные варианты одного гена, характеризует аллотипический «локус». Таким образом, локус соответствует либо одному структурному гену, либо группе тесно сцепленных генов. У гетерозигот аллели одного локуса кодоминантны, т. е. в сыворотке можно обнаружить оба аллотипа, кодируемых данным локусом. В то же время у гетерозигот любая иммуноглобулиновая молекула всегда симметрична: обе тяжелые цепи и обе легкие цепи имеют один и тот же аллотип. Поэтому в сыворотке крови гетерозиготных особей находится смесь молекул иммуноглобулинов, часть которых содержит две тяжелые (или легкие) цепи одного аллотипа, а другая часть — две тяжелые (или легкие) цепи второго аллотипа. Следовательно, у особей, гетерозиготных по локусам как легких, так и тяжелых цепей, будут присутствовать четыре типа молекул, различающихся по аллотипу. Причина этого явления заключается в том, что отдельная плазматическая клетка, секретирующая гомогенную популяцию антител, экспрессирует лишь одну из двух родительских аллелей, кодирующих тяжелые или легкие цепи. Поэтому все молекулы определенного класса, продуцируемые одной клеткой, имеют две идентичные тяжелые и две идентичные легкие цепи.

Еще в самом начале генетических исследований иммуноглобулинов было выяснено, что аллотипические маркеры тяжелых цепей, легких цепей χ-типа и легких цепей λ-типа не сцеплены друг с другом. На этой основе было высказано предположение о том, что структурные гены тяжелых цепей, а также χ- и λ-цепей образуют три отдельных, несцепленных семейства генов, находящихся в разных хромосомах. Недавно эта гипотеза нашла подтверждение при изучении генетики соматических клеток мыши и человека. Если изучать наследование не только аллотипов константной области, но также и наследование генетических маркеров вариабельной области (например, кроличьих аллотипов локуса а или наследуемых идиотипов мыши), то оказывается, что в пределах одного семейства генов гены вариабельной и константной областей сцеплены, т. е. VH-гены находятся в той же хромосоме, что и СH-гены.